Вы здесь

Advertising

Parent’s Guide о программе Duke по исследованиям и расширенному доступу к терапии пуповинной кровью при нарушениях развития нервной системы

11.11.2021
Frances Verter, PhD

 

Обзор

В течение 17 лет родители со всего мира приезжают в Медицинский центр Университета Дьюка (далее Duke), чтобы их ребенок, страдающий церебральным параличом, аутизмом или другим нарушением психического развития, смог пройти курс лечения стволовыми клетками. За это время Duke включил сотни детей в 19 клинических испытаний с использованием клеток пуповинной крови или клеток из ткани пуповины в качестве терапии нарушений развития нервной системы. Дополнительно, Duke также предлагал терапию инфузиями стволовых клеток пуповинной крови детям с нарушениями развития нервной системы вне клинических испытаний.

До 2010 г. FDA не имело каких-либо положений о банках или лечении пуповинной кровью1. С тех пор как FDA начало регулировать терапию пуповинной кровью как терапию биологическим лекарством, все программы Duke функционируют в соответствии с одобрением FDA для новых исследуемых препаратов (IND). С октября 2017 года лечение вне клинических испытаний проводится в соответствии с одобренной FDA Программой расширенного доступа (EAP), которая позволяет детям получать инфузии их собственной пуповинной кровью или пуповинной кровью от брата или сестры. Родители использовали пуповинную кровь, собранную при рождении их ребенка, хранение которой они оплатили частным банкам. Родители также оплачивали и Duke, чтобы покрыть расходы на проведение терапии вне клинических испытаний2. Некоторые родители получили частичное возмещение этих затрат через Программу поддержки семьи для педиатрической трансплантации и клеточной терапии в Duke, а иногда и по условиям их медицинского страхования2,3. Существует множество онлайн-форумов и частных дискуссионных групп, где тысячи родителей обсуждают и дискутируют, стоит ли пробовать этот вариант терапии4-6.

В действительности, Duke EAP стала слишком востребованной. Более 17 000 семей присоединились к списку ожидания для включения в EAP, но только 464 ребенка получили лечение за первые 3,5 года программы7-9. Родители были настолько разочарованы многолетним списком ожидания EAP, что многие отказались от лечения стволовыми клетками либо ушли в другие места - в официальные клиники за границей или в нелегальные клиники как в Соединенных Штатах, так и за рубежом (где они могут получить небезопасный продукт стволовых клеток)10. Для решения данной проблемы весной 2021 года Duke подписал лицензионное соглашение с частным банком пуповинной крови Cryo-Cell, что позволило Cryo-Cell создать независимую клинику  и эффективно обеспечивать лечение более 1500 семей EAP в год11-13.  Дополнительные условия контракта будут описаны ниже.

Внезапно появилась и группа яростных противников, которая начала кампанию против того, что они считают «коммерциализацией» программы Duke EAP. В сообщениях СМИ исследователи обвиняются в продвижении лечения аутизма (только один из диагнозов в EAP) с помощью «недоказанной» терапии. Родители могут быть сбиты с толку противоречивыми историями, которые либо превозносят перспективы терапии пуповинной кровью, либо отвергают ее как мошенничество. Цель данной статьи - ответить на эти вопросы с особым акцентом на точку зрения родителей детей с особыми потребностями. Давайте углубимся в тему.

« Мы также добились огромных успехов после Duke ... в этот момент я поняла, что это то, что возможно вылечить. Мы прошли путь от драк и бегства к, практически, постоянному спокойствию и сотрудничеству теперь. Я всегда буду благодарна Duke и не сомневаюсь, что это был поворотный момент для моего сына! ”- Памела Ф.

Что такое программа расширенного доступа (EAP - Expanded Access Program)?

У FDA США есть программа, позволяющая пациентам с серьезными заболеваниями получать доступ к еще не полностью одобренным для внедрения на медицинский рынок методам лечения. Эта программа упоминается под несколькими названиями, в том числе «Сострадательное использование» или «Расширенный доступ». Когда же на целую группу пациентов распространяется одно и то же одобрение FDA, это часто называют Программой расширенного доступа или EAP.

Duke Expanded Access ProgramФедеральные законы, регулирующие расширенный доступ, публикуются публично как часть Свода федеральных правил (CFR), а FDA выпустило дополнительное руководство для индустрии14,15. Расширенный доступ предназначен для сострадательного лечения пациентов с состояниями, которые «опасны для жизни или оказывают существенное и долгосрочное влияние на повседневное функционирование». Пациент должен иметь состояние, для которого «не существует сопоставимой или удовлетворительной альтернативной терапии» и где «потенциальная польза для пациента оправдывает потенциальные риски». Разрешение FDA на расширенный доступ может распространяться на отдельных пациентов или группы пациентов. Во время кризиса СПИДа в 1980-х годах более 100 000 пациентов получили доступ к антиретровирусным препаратам через разрешения EAP16. Благодаря одобрению EAP FDA пациенты с серьезными заболеваниями, которые не могут участвовать в клинических испытаниях и не имеют других вариантов, все равно могут получить доступ к передовым методам лечения из сострадания.

Федеральные законы, а также внутренние инструкции FDA четко указывают на то, что разработчику лекарственного средства не разрешается использовать EAP как способ продажи продукта потребителям без получения полного одобрения FDA. Для того, чтобы иметь право на EAP, спонсор должен «активно добиваться получения разрешения на применение». Это означает, что они должны продолжать проводить клинические испытания, которые предоставят доказательства, необходимые для утверждения на рынке FDA, и они должны продемонстрировать, что EAP не поставит под угрозу их возможность набирать пациентов для клинических испытаний.

Насколько велика потребность в терапии для лечения нарушений развития нервной системы у детей?

Программа Duke EAP охватывает широкий спектр заболеваний нервной системы, включая гипоксическую ишемическую энцефалопатию (ГИЭ), гидроцефалию, апраксию, церебральный паралич (ДЦП) и расстройство аутистического спектра (РАС). И церебральный паралич, и аутизм, как известно, являются пожизненными заболеваниями, от которых нет лечения. По оценкам CDC, только среди 8-летних детей в США 1 из 345 страдает церебральным параличом и каждый 54 - аутизмом17,18. В Соединенных Штатах число людей, живущих с церебральным параличом, составляет 0,8 миллиона человек и 3,5 миллиона человек - с аутизмом13. Целевая аудитория Duke EAP - это дети, которые имеют значительные нарушения в повседневном функционировании и в то же время достаточно юные, чтобы  их мозг все еще создавал нейронные связи. Более того, семьи могут зарегистрироваться в программе Duke EAP только в том случае, если у них есть сохраненная для пациента или его брата, или сестры пуповинная кровь, и при условии, что эти образцы соответствуют критериям отбора.

Duke Expanded Access ProgramNumerous studies have shown that developmental disabilities have both direct and indirect costs to families and society. According to the charity Let’s Cure CP, 1 in 3 children with cerebral palsy cannot walk; 1 in 4 cannot feed themselves; and 1 in 4 cannot dress themselves19. In 2003, the average lifetime costs of cerebral palsy were estimated to be $921,00020. The majority of that amount (81%) was from indirect costs such as lost productivity of the patient and caregivers.

Многочисленные исследования показали, что нарушения развития имеют как прямые, так и косвенные издержки для семьи и общества. По данным благотворительной организации Let's Cure CP, каждый третий ребенок с церебральным параличом не может ходить; 1 из 4 не может прокормить себя; и каждый четвертый не может одеваться самостоятельно19. В 2003 году средняя стоимость лечения церебрального паралича в течение всей жизни оценивалась в 921 000 долларов20. Большая часть этой суммы (81%) была связана с косвенными расходами, такими как потеря трудоспособности пациента и лиц, осуществляющих уход. В то время как церебральный паралич характеризуется двигательным дефицитом, расстройство аутистического спектра в первую очередь влияет на развитие языковых и социальных навыков. Среди людей с аутизмом существует огромный диапазон навыков: от тех, кого обычно называют «высокофункциональными» (также известного как нейротипичный переход), до невербальных людей21. Исследование, проведенное в 2014 году, показало, что средняя пожизненная стоимость поддержки человека с аутизмом без умственной отсталости составляла 1,4 миллиона долларов, что в детстве было обусловлено затратами на образовательные услуги и потерей трудоспособности родителей, а во взрослом возрасте - жилищными условиями и ограничениями в трудовой деятельности 22.

Это очень упрощенный обзор некоторых проблем, с которыми сталкиваются семьи, которые заинтересованы в прохождении терапии Duke EAP. Есть взрослые, для которых разговоры о «лечении» аутизма просто оскорбительны. Защитники РАС также обеспокоены тем, что некоторые родители, которые думают, что помогают своим детям, на самом деле впали в лженауку23,24. Научные доказательства того, что клеточная терапия перспективна при расстройствах нервного развития, реальны (см. Следующий раздел), и большинство участвующих родителей понимают, что они стремятся к функциональным «улучшениям», а не «полному излечению».

Каковы доказательства перспективности терапии пуповинной кровью при нарушениях развития нервной системы?

Результаты предыдущих клинических испытаний свидетельствуют о том, что инфузии пуповинной крови могут принести пользу детям с нарушениями развития нервной системы. В приведенной ниже таблице мы суммируем те испытания, что были проведены в Университете Дьюка, в которых специально использовались неизмененные клетки пуповинной крови для лечения нарушений развития нервной системы. Duke также проводит клинические испытания, которые лечат нарушения развития нервной системы с помощью клеток из ткани пуповины, но они не перечислены здесь, потому что они не являются частью программы расширенного доступа.

Duke Expanded Access ProgramРодители часто не понимают, чем отличаются клетки пуповинной крови от клеток пуповинной ткани. Стволовые клетки в пуповинной крови называются гемопоэтическими (кроветворными) стволовыми клетками или HSC. Клетки из ткани пуповины называются мезенхимальными стромальными клетками или МСК. Стволовые клетки в пуповинной крови представляют собой лишь долю всех клеток в единице пуповинной крови. HSC - это клетки, наиболее ценные, когда пуповинная кровь используется для пересадки стволовых клеток, чаще всего при злокачественных или генетических заболеваниях. Перед трансплантацией пациента лечат смертельными дозами химиотерапии и / или радиации, а затем спасают с помощью донорской пуповинной крови, которая приживается и создает новую постоянную иммунную систему.

Терапия пуповинной кровью при нарушениях развития нервной системы отличается от трансплантации пуповинной крови, потому что пациенту не нужен курс агрессивной подготовки, и не ожидается, что введенная пуповинная кровь обновит его иммунную систему. При лечении нарушений развития нервной системы клетки пуповинной крови используются в качестве «живого эликсира» или биологической терапии. Исследователи активно изучают, какие клетки пуповинной крови приносят пользу от терапии и как долго они остаются в организме.

Окончательно доказана безопасность инфузий собственной пуповинной крови либо пуповинной крови от доноров с полным или частичным соответствием HLA. Более 40 000 человек во всем мире перенесли трансплантацию пуповинной крови при злокачественных или генетических заболеваниях25. Для изучения эффективности стволовых клеток только при церебральном параличе во всем мире было проведено 77 клинических испытаний, где участвовало более 2427 детей, в том числе более 900, получавших пуповинную кровь (эти числа были скорректированы с учетом пациентов Duke EAP) 9,26. Инфузии пуповинной крови действительно безопасны, если они обрабатываются и хранятся в квалифицированных биобанках и медицинских центрах. Вопрос для родителей в том, стоит ли их применять.

Всякий раз, когда разрабатывается какой-либо новый тип терапии, первоначальные испытания предназначены только для установления безопасности и переносимости. Могут быть неофициальные отчеты об отдельных пациентах, которые добились больших успехов, но для тщательного исследования требуется последующее испытание, чтобы сравнить эти достижения с группой плацебо. Более того, поскольку некоторые пациенты часто улучшаются от одного «эффекта плацебо», обе группы должны быть слепыми, чтобы ни пациенты, ни их врачи не знали, кто получает терапию по сравнению с плацебо. Это называется «рандомизированное слепое контролируемое исследование».

Родители детей с отклонениями в развитии обычно не желают участвовать в традиционном испытании плацебо. Они хотят убедиться, что у их ребенка есть шанс пройти терапию. Для того чтобы набрать детей с такими заболеваниями, как церебральный паралич или аутизм, крупные исследовательские центры предлагают «перекрестные» испытания. В перекрестном исследовании пациенты в лечебной группе исследования получали клеточную терапию в начале, а затем вливание плацебо в конце, тогда как контрольная группа сначала получала плацебо, а затем клеточную терапию в конце. Это гарантирует, что все дети, участвующие в исследовании, получат клеточную терапию. Но для исследователей это делает еще более сложной задачу измерить пользу от клеточной терапии. Во-первых, они должны сравнить улучшенные функциональные показатели с изменяющимся исходным уровнем, потому что показатели детей естественным образом улучшаются с возрастом без терапии. Вдобавок ко всему, они должны обнаружить преимущество клеточной терапии, в течении 6-12 месяцев после старта, в сравнении с перекрестной группой. Чтобы привести пример потенциальных ловушек, испытание пуповинной крови при аутизме в Sutter Health не показало какой-либо пользы, и, как полагают, это связано с тем, что «перекрест» был установлен уже на 24 неделе, а также потому, что доза была слишком низкой (16 млн клеток / кг) 27.

В настоящее время Duke EAP охватывает только терапию пуповинной кровью, поэтому в этой таблице указаны только испытания пуповинной крови.

Диагноз, CORD BLOOD HSC Название исследования: NCT №, Статус

Результаты клинических испытаний

Приобретенные травмы головного мозга, нет IND # или Trial #, так как в то время FDA их не требовало, Публикация 2010 года

Предшественник нынешнего EAP: инфузии собственных стволовых клеток пуповинной крови (ГСК), проведенные 184 детям с различными заболеваниями головного мозга с 2004 по 2009 год. Пуповинная кровь доставлялась из 24 частных банков со всего мира. Доказано, что процедура безопасна и переносима. Нет систематической отчетности о результатах.

Гидроцефалия, нет IND # или Trial #, так как в это время FDA их не требовало, завершено и опубликовано в 2015 г

Несколько инфузий ГСК аутологичной пуповинной крови, проведенные 76 младенцам, родившимся с гидроцефалией, с 2006 по 2014 год. В большинстве случаев сбор пуповинной крови планировался до родов. Благодаря тому, что пациенты были очень маленькими, образцы смогли разделить на несколько инфузий. Процедура была безопасной и переносима.

Гипоксическая ишемическая энцефалопатия (ГИЭ), BabyBac: NCT00593242, завершено и опубликовано в 2014 г.

Инфузия ГСК аутологичной пуповинной крови, проведенная 23 младенцам, родившимся с 2009 по 2012 год с ГИЭ средней и тяжелой степени. Эти дети также получали терапию охлаждением всего тела, и их сравнивали с 82 младенцами, которые получали только охлаждение (не было структурировано как рандомизированное контролируемое исследование). Несмотря на сложность сбора пуповинной крови во время родов в тяжелом состоянии, через 1 год показатель выживаемости с оценкой по шкале Бейли III составил 74% в группе пациентов с пуповинной кровью против 41% без лечения пуповинной кровью (p = 0,04).

Гипоксическая ишемическая энцефалопатия (ГИЭ), BabyBac II: NCT02612155, завершено и опубликовано в 2020 г.

Инфузия ГСК аутологичной пуповинной крови была проведена 16 младенцам, родившимся с 2015 по 2019 год в рамках рандомизированного слепого плацебо-контролируемого исследования, в котором участвовали 37 детей. Через 1 год наблюдения выживаемость и функциональные навыки детей в группе пуповинной крови была лучше Данное многоцентровое исследование было приостановлено до полного завершения, так как большинство больниц не смогли эффективно собирать пуповинную кровь при тяжелых родах.

Церебральный паралич, CP-AC: NCT01147653, завершено и опубликовано в 2017 г.

Инфузии ГСК аутологичной пуповинной крови проведена 63 детям со спастическим ДЦП в возрасте от 1 до 6 лет. Это было рандомизированное слепое плацебо-контролируемое исследование, которое проводилось с 2010 по 2016 год с участием детей в двух группах, которые получили инфузии с разницей в 1 год, а затем наблюдались в течение 2 лет. Пуповинную кровь доставляли из 16 частных банков по всему миру. У детей в группе «пуповинной крови» (получивших пуповинную кровь при первой инфузии) значительно улучшились двигательные функции и связность моторных путей мозга в общем, но только при введенных дозах более 20 млн клеток / кг (p = 0,02).

Детский церебральный паралич, CP Sibling: NCT02599207, завершено и опубликовано в 2021 г.

Инфузия ГСК пуповинной крови братьев и сестер, назначенная 15 детям со спастическим ДЦП, средний возраст 3,7 года. Пуповинную кровь доставили из 8 частных банков. Целью этого исследования было продемонстрировать безопасность применения пуповинной крови от частично HLA-подходящих доноров. Улучшение моторных навыков было таким же, как в исследовании CP-AC, но не было контрольной группы.

Церебральный паралич, AcceNT-CP: NCT03473301, завершено, реферат опубликован в 2021 г.

Это было рандомизированное открытое исследование, в котором 91 ребенок с гипертоническим ДЦП, средний возраст 3,5 года, лечились в 3 группах и наблюдались в течение 1 года. Группы: (1) инфузия ГСК пуповинной крови с частично совместимым HLA от неродственного донора на исходном уровне, (2) инфузия MSC пуповины в готовом виде, (3) группа «естественная», где за участниками наблюдали 1 год, а затем им была проведена инфузия ГСК пуповинной крови, частично совпадающая по HLA, от неродственного донора. Дозы составляли до 100 млн клеток/кг для пуповинной крови и 3 дозы по 2 млн клеток/кг для МСК. Это исследование проводилось с 2018 по 2020 год и было прервано пандемией COVID-19. Предварительные результаты показывают статистически значимое (p = 0,02) улучшение моторных навыков у детей, получавших высокие дозы пуповинной крови (1), но не у детей, получавших МСК.

Аутизм, ABC: NCT02176317, завершено и опубликовано в 2017 г.

Инфузия ГСК аутологичной пуповинной крови проведена 25 детям с аутизмом, средний возраст 4,6 года, с последующим наблюдением в течение 1 года. Дети прошли обследование на отсутствие известных генетических аномалий. Пуповинную кровь доставляли из 2 частных банков США и 1 государственного банка. Процедура была безопасной и переносимой. Ряд поведенческих оценок и физиологических показателей улучшились во время исследования и были предварительно оценены для использования в последующем исследовании.

Аутизм, Duke ACT: NCT02847182, завершено и опубликовано в 2020 г.
См. также «Основные моменты для родителей»..

Это было рандомизированное слепое плацебо-контролируемое испытание с перекрестной инфузией через 6 месяцев, в котором участвовали 180 детей с аутизмом среднего возраста 5,5 лет. Детей обследовали для исключения известных генетических аномалий. Всем детям вводили ГСК пуповинной крови: одной группе - при первом посещении и второй группе - через 6 месяцев. Пуповинная кровь была либо собственной (аутологичной ребенку), либо донорской, частично совместимой по HLA. За каждым наблюдали в течение 1 года после перекреста групп, поэтому исследование проводилось с 2016 по 2019 год. Доза пуповинной крови для всех детей составляла более 25 млн клеток / кг, но дети, получавшие донорскую пуповинную кровь, имели более высокие средние дозы. Это исследование было ошибочным, потому что в него было включено больше детей с IQ ниже 70, чем предполагалось в дизайне. Исследование не достигло своей основной конечной точки, которая предполагала значительное изменение шкалы социализации VABS-3 для всех детей, которым вводили пуповинную кровь при первом посещении. Однако для подгруппы детей в возрасте 4-7 лет с невербальным IQ более 70, исследование действительно показало значительные улучшения в шкале коммуникации VABS-3 (p = 0,05), слежение глазами (p = 0,02) и по результатам ЭЭГ мозга (p = 0,02).

Программа расширенного доступа: NCT03327467, продолжается, тезисы опубликованы в 2019 и 2021 гг.

По состоянию на июнь 2021 года, 2001 ребенок прошел полное обследование, 464 уже получили лечение пуповинной кровью. Соотношение аутологичной пуповинной крови к крови братьев и сестер составляло 50% / 50%, а доля детей с диагнозом аутизм составила 60%./p>

 

Сведенные данные по клиническим испытаниям доктора Курцберга и Университета Дьюка, перечисленные в таблице, позволили выявить статистически значимое улучшение показателей успеваемости у детей, получавших терапию клетками пуповинной крови при гипоксической ишемической энцефалопатии (ГИЭ), детском церебральном параличе (ДЦП) и расстройстве аутистического спектра (РАС). Клинические испытания из таблицы были опубликованы в нескольких статьях в рецензируемых журналах (цитируемые публикации являются только ключевыми статьями, а не полным списком) 8,9,28-37.

Но есть одно, но, результаты исследования также показали, что терапия клетками пуповинной крови дала значительные результаты только для определенных пациентов и при определенных дозах клеток. Рандомизированное контролируемое исследование церебрального паралича показало значительные улучшения и эффект «доза-ответ», причем только у детей, получавших более высокие дозы (более 20 млн клеток на кг). В случае аутизма рандомизированное контролируемое испытание показало значительный прогресс только у детей с невербальным IQ выше 70. В подобных ситуациях, когда испытание не достигает своей конечной точки для всей группы пациентов, но демонстрирует эффективность для определенной подгруппы, разработчик препарата проводит дополнительные исследования, посвященные этой подгруппе. Такого подхода придерживается и исследовательская группа Duke.

Почему терапию пуповинной кровью при расстройствах нервного развития называют «недоказанной» терапией?

Duke Expanded Access ProgramНекоторые ученые и врачи живут в упрощенном мире черного и белого, где «проверены» только методы лечения, получившие полное одобрение FDA, а все остальное «недоказано». По их мнению, любые методы лечения, не получившие полного одобрения FDA, независимо от поддержки и сопровождения в контролируемых клинических испытаниях, попадают в корзину недоказанных методов лечения. 

Проблема с доказанным и недоказанным мировоззрением состоит в том, что оно создает «ложную дихотомию», как сказал доктор Крис Сентено38. Клинические врачи, которые лечат пациентов, обычно не практикуют медицину таким образом, им приходится жить с оттенками серого и назначать лечение на основе «наилучших имеющихся данных»38. Врачи, особенно в педиатрии, очень часто назначают терапию, выходящую за рамки одобрения FDA, и эта практика известна как «использование не по назначению». Было подсчитано, что по крайней мере каждый четвертый госпитализированный ребенок получает лекарства, прописанные не по назначению39. Использование технически неподтвержденных лекарств является обычным явлением в педиатрии, поскольку сложно провести дополнительные клинические испытания, чтобы доказать, что лекарства, испытанные на взрослых, также эффективны для детей. Комментарий, опубликованный в Педиатрическом журнале в 2019 году, гласит: «… неподтвержденные данные не являются синонимом неподтвержденных доказательств. Хотя лекарства часто используются не по назначению, может быть достаточно предварительных исследований состояния здоровья и конкретных лекарств, чтобы поддержать их использование »40.

Группа критиков ведет многочисленные блоги и публикует интервью, подвергающие критике исследования доктора Курцберга и Duke EAP41-46. Повторяются две темы. Во-первых, авторы характеризуют все клинические испытания Duke как полностью провальные, игнорируя положительные результаты, полученные для подгрупп пациентов. Во-вторых, слово «недоказанный» повторяется снова и снова. Писаки для СМИ просто упиваются этим обвинением «бездоказательное». Все, что делает тему сенсационной, в том числе утверждения о том, что большой бизнес создается на том, чтобы предложить родителям «недоказанное» лекарство от аутизма, действует как щелчок, чтобы привлечь читателей46

Какая финансовая сторона этой истории?

Cryo-Cell International (публичные торги на Nasdaq под символом CCEL) - компания, которая подписала эксклюзивную лицензию с Duke на дальнейшую разработку и коммерциализацию методов лечения пуповинной крови и клеток пуповинной ткани, а также на создание независимых клиник инфузии для лечения пациентов, одобренных в соответствии с Duke EAP. Летом 2021 года Cryo-Cell создала презентацию для инвесторов с некоторыми впечатляющими цифрами об их планируемых инфузионных клиниках13. На слайдах указано, что первая инфузионная клиника будет взимать 15 тысяч долларов с пациента и сможет приносить доход в размере 24 миллионов долларов в год. В общем, это было объявление о том, что гонорар на одного пациента составит 15 тысяч долларов, что вызвало бурю споров45,46, хотя Duke уже несколько лет взимает эту сумму за терапию вне исследования.

Критики подняли юридические вопросы. Некоторые специалисты в области клеточной терапии считают, что EAP может взимать с участников только себестоимость производства препарата, а не стоимость организации терапии. Они ошибаются и должны изучить общедоступные инструкции по начислению платы в рамках расширенного доступа47,48. Спонсору EAP разрешается взимать плату за организацию терапии и за административные расходы, спонсору разрешается нанять третью сторону (например, Cryo-Cell) для запуска программы, а третьей стороне разрешается создавать прибыль48. Если спонсор взимает с пациентов плату за организацию, FDA требует, чтобы спонсор предоставил план возмещения затрат, и этот план должен быть рассмотрен независимым сертифицированным бухгалтером48. Таким образом, то, что делают Duke и Cryo-Cell, полностью законно. В случае лечения вне клинических исследований, которые были предложены Duke и будут предоставлены клиникой (-ами) клеточной терапии, возмещаемая стоимость — это медицинское обслуживание для безопасной подготовки и проведения инфузии пуповинной крови, а не стоимость самой пуповинной крови.

Duke Expanded Access ProgramМожет показаться шокирующим, что Duke Health требует взимать с родителей плату за лечение в их клинике вне исследования. Тем не менее, лечение вне испытаний, проводимое в рамках Duke EAP, не покрывается грантом на исследования и, поскольку оно еще не утверждено FDA, не возмещается по большинству планов медицинского страхования. Следовательно, стоимость лечения большого количества пациентов в рамках программы Duke EAP стала бы бременем для медицинского центра, если бы не удалось каким-либо образом компенсировать затраты. Вице-президент по финансам Duke отметил, что есть большая разница между наличием большого количества денег и возможностью тратить их по своему желанию. По его словам, «это в основном потому, что подавляющее большинство наших существующих ресурсов ограничено в использовании, и потому что у Duke всегда много амбиций создавать новые и захватывающие вещи»49.

Контракт между Duke и Cryo-Cell является примером научного учреждения, которое разработало многообещающую терапию, а затем передало ее биотехнологической компании для коммерциализации. Для университета очень сложно добиться успешной передачи технологии на коммерческий рынок без внешних инвестиций50. В партнерстве Cryo-Cell делает больше, чем просто создает клинику для  лечения  пациентов из списка ожидания EAP; он также обещает свою поддержку поздних фаз испытаний, которые, как мы надеемся, приведут к одобрению на рынке методов лечения гипоксической ишемической энцефалопатии (ГИЭ), церебрального паралича и расстройства аутистического спектра51.

В конечном итоге этические аспекты Duke EAP должны быть отделены от финансовых. Специалист по этике может привести убедительные доводы в пользу того, что взимать с семей плату за «сострадательное лечение» для ребенка с ограниченными возможностями, влияющим на повседневную жизнь, неэтично. Но финансовая реальность такова, что у Duke нет ресурсов для расширения EAP. Это означает, что Duke EAP никогда не станет больше, если другая организация, такая как Cryo-Cell, не лицензирует технологию и не предложит ее на коммерческой основе.

Каковы альтернативы для родителей детей с нарушениями психического развития?

Самая печальная часть этой истории заключается в том, что у родителей детей с тяжелым церебральным параличом или аутизмом нет жизнеспособных и доступных альтернатив. Если родители хотят попробовать клеточную терапию, Duke EAP - единственный законный путь в Соединенных Штатах. Другой вариант, который очень популярен среди этого родительского сообщества, - это Панамский институт стволовых клеток, который не подлежит надзору FDA и где стоимость терапии обычно составляет 20 тысяч долларов, или на 33% выше, чем предлагаемая плата за клинику клеточной терапии Cryo-Cell13,52. Родители уже сталкиваются со средними пожизненными затратами около миллиона долларов на воспитание ребенка с серьезными ограниченными возможностями20,22. Если рассматривать альтернативы, неудивительно, что родители готовы собрать деньги для участия в программе Duke EAP. Кроме того, родители, участвующие в программе Duke EAP, уже решили инвестировать в потенциальную терапию пуповинной кровью, сохраняя пуповинную кровь своего ребенка или брата или сестры при рождении.

Один блогер призвал FDA заморозить Duke EAP45. Это вряд ли произойдет, потому что FDA одобряет 99% запросов EAP53. Но что делать родителям, если FDA все же закроет Duke EAP? Ответ заключается в том, что родители будут продолжать искать терапию стволовыми клетками где-нибудь еще. Поступая таким образом, они могут потратить больше денег и подвергнуть риску своего ребенка. С терапией стволовыми клетками при расстройствах нервного развития пресловутый джинн вышел из бутылки. Существует довольно много отзывов о детях, у которых после терапии стволовыми клетками произошли заметные улучшения. Эти истории публикуются в группах Facebook4-6, а некоторые из них были опубликованы в информационном бюллетене этого фонда54-65. Эти отзывы - не просто псевдонаучная маркетинговая кампания, потому что они исходят из разных источников или описывают лечение в одном центре. Отзывы мотивируют родителей попробовать это, и родители не собираются останавливаться только потому, что критики считают, что родители слишком уязвимы для принятия решения.

В Parent’s Guide to Cord Blood Foundation мы верим в то, что к родителям следует относиться как к взрослым. Мы стараемся предоставить им точную информацию, а затем позволить им самим решать, что лучше всего отвечает интересам их семьи. Мы не направляем родителей в определенные клиники, за исключением того, чтобы предостеречь родителей от лечения, которое явно опасно. Помните, что веб-сайт Cord Blood Foundation для родителей не заменяет медицинскую консультацию врача.

Заявление об ограничении ответственности

Parent’s Guide to Cord Blood Foundation является благотворительной организацией 501c3. Таким образом, наши ежегодные документы IRS являются публичными документами. Нашим последним завершенным финансовым годом был 2020 календарный год, и за этот год мы сообщили о выручке в размере 193 тыс. долларов США. Это включало неограниченный грант в размере 15 тысяч долларов от Cryo-Cell International. Наш фонд получает сопоставимые пожертвования от Cryo-Cell каждый год с момента нашей регистрации. Фонд никогда не получал пожертвований от Университета Дьюка. Наш информационный бюллетень выходит ежемесячно, и в нем никогда не публикуются платные статьи. Мы часто публиковали статьи о работе доктора Джоанн Курцберг из Университета Дьюка. Она является самым продуктивным и известным исследователем в области терапии пуповинной кровью, поэтому в любом информационном бюллетене, посвященном этой отрасли, обязательно будет содержаться подробный отчет о ее работе.

использованная литература

  1. Rao M. Cord Blood and the FDA. Parent's Guide to Cord Blood Foundation Newsletter Published 2015-01
  2. Verter F, Kurtzberg J, Dunay L, Pelz A. Accessing the Value of Cord Blood Therapies. Parent's Guide to Cord Blood Foundation Newsletter Published 2014-02
  3. Duke. Pediatric Transplant and Cellular Therapy Family Support Program.  https://dukepbmtfamilysupport.org/services Accessed 2021-11-01
  4. Facebook. Stem Cell Therapy for Autism - Duke Univ Clinical Trials & Expanded Access. Private Group (4901 members) Accessed 2021-11-01
  5. Facebook. Stem Cell Therapy for Autism. Private Group (13,530 members) Accessed 2021-11-01
  6. Facebook. Stem Cells for HIE. Private Group (4238 members) Accessed 2021-11-01
  7. Kurtzberg J. Oral presentation at Phacilitate Advanced Therapies Meeting 2019, Stated 2019-01-24
  8. McLaughlin CA, West T, Hollowell R, Skergan NN, Baker J, Donner H, Cash J, Hoyle K, Crane S, Waters‐Pick B, Hawkins T, Page K, Prasad VK, Sun J, Kurtzberg J. Expanded Access Protocol of Umbilical Cord Blood Infusion for Children with Neurological Conditions. Stem Cells Translational Medicine 2019; 8(Suppl):S4-S5.
  9. McLaughlin C, West T, Hollowell R, Skergan N, Giguere P, Vinesett R, Arbuckle E, Cash J, Hoyle K, Crane S, Moore L, Waters‐Pick B, Hawkins T, Prasad V, Sun J, Kurtzberg J. Expanded Access Protocol of Umbilical Cord Blood Infusion for Children with Neurological Conditions: An Update. Stem Cells Translational Medicine 2021; 10(Suppl):S7-S8.
  10. Hartnett KP, Powell KM, Rankin D, et al. Investigation of Bacterial Infections Among Patients Treated With Umbilical Cord Blood–Derived Products Marketed as Stem Cell Therapies. JAMA Network Open 2021; 4(10):e2128615.
  11. Cryo-Cell. Cord Blood Banking Leader Cryo-Cell International Enters Into An Exclusive License Agreement with Duke University. GlobeNewsWire Released 2021-02-26
  12. Cryo-Cell. Cryo-Cell granted exclusive rights to Duke therapies. Parent's Guide to Cord Blood Foundation Newsletter Published 2021-05
  13. Cryo-Cell.  2021. Our Pluripotent Year. Investor slide deck Published 2021-08-18
  14. Code of Federal Regulations. Expanded Access to Investigational Drugs for Treatment Use. 21CFR312 subpart I Published 2009-08-13
  15. FDA. Expanded Access to Investigational Drugs for Treatment Use - Questions and Answers. Guidance for Industry Published 2016-06
  16. Amorosa A, Tebas P. Is It Time to Rethink the Expanded-Access Programs for HIV Infection? J. Infectious Diseases 2007; 196:974–977.
  17. CDC. Data and Statistics for Cerebral Palsy. Web page Last updated 2020-12-31
  18. CDC. Data & Statistics on Autism Spectrum Disorder. Web page Last updated 2020-09-25
  19. Let’s Cure CP. Facts about cerebral palsy Accessed 2021-11-01
  20. CDC. Economic costs associated with mental retardation, cerebral palsy, hearing loss, and vision impairment--United States, 2003. Morbidity and Mortality Weekly Report 2004; 53(3):57-9.
  21. Gardiner F. The Problems with Functioning Labels. Thinking Person's Guide to Autism Blog Published 2018-03
  22. Buescher AVS, Cidav Z, Knapp M, et al. Costs of Autism Spectrum Disorders in the United Kingdom and the United States. JAMA Pediatrics 2014; 168(8):721-728.
  23. Autistics for Autistics (A4A). Autism Pseudoscience: A Physician’s Guide Accessed 2021-11-01
  24. Thinking Person’s Guide to Autism. Mission Accessed 2021-11-01
  25. Ballen K. Update on umbilical cord blood transplantation. F1000Research 2017; 6:1556
  26. Paton MCB, Finch-Edmondson M, Fahey MC, London J, Badawi N, Novak I. Fifteen years of human research using stem cells for cerebral palsy: A review of the research landscape. J. Paediatrics Child Health 2021; 57(2):295-296.
  27. Chez M, Lepage C, Parise C, Dang‐Chu A, Hankins A, Carroll M. Safety and Observations from a Placebo‐Controlled, Crossover Study to Assess Use of Autologous Umbilical Cord Blood Stem Cells to Improve Symptoms in Children with Autism. Stem Cells Translational Medicine 2018; 7(4):333-341
  28. Sun J, Allison J, McLaughlin C, Sledge L, Waters-Pick B, Wease S, Kurtzberg J. Differences in quality between privately and publicly banked umbilical cord blood units: a pilot study of autologous cord blood infusion in children with acquired neurologic disorders. Transfusion 2010; 50(9):1980-1987.
  29. Sun JM, Grant GA, McLaughlin C, Allison J, Fitzgerald A, Waters-Pick B, Kurtzberg J. Repeated autologous umbilical cord blood infusions are feasible and had no acute safety issues in young babies with congenital hydrocephalus. Pediatric Research 2015; 78:712–716.
  30. Cotten CM, Murtha AP, Goldberg RN, Grotegut CA, Smith PB, Goldstein RF, Fisher KA, Gustafson KE, Waters-Pick B, Swamy GK, Rattray B, Tan S, Kurtzberg J. Feasibility of Autologous Cord Blood Cells for Infants with Hypoxic-Ischemic Encephalopathy. Pediatrics 2014; 164(5):973-979.e1
  31. Cotten CM, Fisher KA, Malcolm W, Gustafson K, Kurtzberg J. Phase II Clinical Trial of Autologous Cord Blood Cells for Neonates with Hypoxic-Ischemic Encephalopathy. Pediatric Academic Societies Abstract 2020
  32. Sun JM, Song AW, Case LE, Mikati MA, Gustafson KE, Simmons R, Goldstein R, Petry J, McLaughlin C, Waters‐Pick B, Chen LW, Wease S, Blackwell B, Worley G, Troy J, & Kurtzberg J. Effect of Autologous Cord Blood Infusion on Motor Function and Brain Connectivity in Young Children with Cerebral Palsy: A Randomized, Placebo‐Controlled Trial. Stem Cells Translational Medicine, 2017; 6(12):2071-2078.
  33. Sun JM, Case LE, Mikati MA, Jasien JM, McLaughlin C, Waters‐Pick B, Worley G, Troy J, Kurtzberg J. Sibling umbilical cord blood infusion is safe in young children with cerebral palsy. Stem Cells Translational Medicine 2021; 10(9):1258–1265.
  34. Sun JM, Case LE, McLaughlin C, Skergan N, Jasien J, Mikati M, Troy J, Kurtzberg J. Umbilical Cord Blood and Umbilical Cord Tissue Mesenchymal Stromal Cells in Children with Cerebral Palsy: A Randomized Trial. Stem Cells Translational Medicine 2021; 10(Suppl):S6.
  35. Dawson G, Sun JM, Davlantis K, Murias M, Franz L, Troy J, Simmons R, Sabatos-DeVito M, Durham R, Kurtzberg J. Autologous Cord Blood Infusions Are Safe and Feasible in Young Children with Autism Spectrum Disorder: Results of a Single‐Center Phase I Open‐Label Trial. Stem Cells Translational Medicine 2017; 6(5):1332-1339
  36. Dawson G, Sun JM, Baker J, ... Waters-Pick B, Troy J, Kurtzberg J. A Phase II Randomized Clinical Trial of the Safety and Efficacy of Intravenous Umbilical Cord Blood Infusion for Treatment of Children with Autism Spectrum Disorder. Pediatrics 2020; 222:164-173.E5.
  37. Kurtzberg J. Results from the Duke ACT Study of Cord Blood for Autism: Highlights for Parents. Parent's Guide to Cord Blood Foundation Newsletter Published 2020-07
  38. Centeno C. The Passion of Paul Knoepfler - A Review of The Niche Blog. Regenexx Blog Published 2020-02-19
  39. Yackey K, Stukus K, Cohen D, Kline D, Zhao S, Stanley R. Off-label Medication Prescribing Patterns in Pediatrics: An Update. Hospital Pediatrics 2019, 9(3):186-193.
  40. Yackey K, Stanley R. Off-Label Prescribing in Children Remains High: A Call for Prioritized Research. Pediatrics 2019; 144(4):e20191571.
  41. Knoepfler P. Cord blood for cerebral palsy: mostly discouraging new trial data. The Niche Published 2017-10-31
  42. Knoepfler P. Duke phase II trial: no benefit of cord blood for autism. The Niche Published 2020-05-20
  43. King AB. Noncompliant - a podcast about neurodiversity and human rights. Podcast Published 2021-05-19
  44. Knoepfler P. Duke & Cryo-Cell plan big stem cell clinic for kids for unproven infusions. The Niche Published 2021-06-09
  45. Knoepfler P. FDA should freeze Duke EAP & probe $58 million Cryo-Cell deal linked to it. The Niche Published 2021-08-19
  46. Merlan A. A Controversial Autism Treatment Is About to Become a Very Big Business. VICE Published 2021-10-06
  47. Code of Federal Regulations. Charging for investigational drugs under an IND.  21CFR312.8 Updated 2020-04-01
  48. FDA. Charging for Investigational Drugs Under an IND - Questions and Answers. Guidance for Industry Published 2016-06
  49. Working@Duke An Inside Look at Duke's Finances. Duke TODAY Published 2019-08-28
  50. Godfrey PC, Allen GN, Benson  D. The biotech living and the walking dead. Nature Biotechnology 2020; 38:132–141.
  51. Cryo-Cell. Cord Blood Banking Leader Cryo-Cell Announces Its Intent to Advance Clinical Trials. GlobeNewsWire Released 2021-10-27
  52. Verter F. Stem Cell Therapy for Autism at the Panama Stem Cell Institute. Parent's Guide to Cord Blood Foundation Newsletter Published 2019-05
  53. Moch KI. Ethical Crossroads: Expanded Access, Patient Advocacy, and the #SaveJosh Social Media Campaign. MA@PoC 2017; 1(1):e119-e130.
  54. Hemafund. Maksim’s Cord Blood Therapy for Autism. Parent's Guide to Cord Blood Foundation Newsletter Published 2020-03
  55. Guezamburu M. A Chance for Facu. Parent's Guide to Cord Blood Foundation Newsletter Published 2019-10
  56. Lovie & Serge. Levi's Story: Cord Blood Research for Autism.  Parent's Guide to Cord Blood Foundation Newsletter Published 2019-05
  57. Alisa & Mayo. Ashton’s Cord Blood Story. Parent's Guide to Cord Blood Foundation Newsletter Published 2019-04
  58. Victoria. Nerea's Story. Parent's Guide to Cord Blood Foundation Newsletter Published 2019-03
  59. Parents of Asia. Asia’s Cord Blood Story. Parent's Guide to Cord Blood Foundation Newsletter Published 2019-01
  60. Shatirishvili G. Nicoloz Story: Autism treatment with intrathecal injection of autologous cord blood. Parent's Guide to Cord Blood Foundation Newsletter Published 2018-08
  61. Dey Singha A. Apratim gets cord blood therapy for autism. Parent's Guide to Cord Blood Foundation Newsletter Published 2018-04
  62. Druzin R. Stem Cells Work Wonders on Baby. Parent's Guide to Cord Blood Foundation Newsletter Published 2017-01
  63. Americord. After Treatment with her Own Cord Blood, Toddler is Able to Speak. Parent's Guide to Cord Blood Foundation Newsletter Published 2016-01
  64. Miller N. First US patient treated in South Korea for Cerebral Palsy. Parent's Guide to Cord Blood Foundation Newsletter Published 2014-12
  65. Martini I. Adriana's cord blood therapy for cerebral palsy. Parent's Guide to Cord Blood Foundation Newsletter Published 2014-09