Haplo-Cord: Sobrevida Maior do que Transplantes Haplo Isolados

Reportamos aqui os resultados de uma pesquisa que poderia levar a um aumento no uso de unidades de sangue de cordão doadas. No congresso da Sociedade Americana de Hematologia (ASH) de dezembro de 2023, foi apresentado um pôster que mostrava que a sobrevida geral de 3 anos (OS) foi maior após  transplantes de células-tronco (TCT) que combinava tanto o sangue de cordão umbilical quanto a medula óssea haploidêntica, em oposição a transplantes "haplo" isolados¹. O pôster foi um relatório parcial de um estudo de fase 3 multicêntrico, randomizado, aberto, conduzido para 268 pacientes com leucemia mieloide aguda em cinco centros de transplante na China (NCT03719534). A sobrevida geral de 3 anos foi de 80,5% (IC 95% 73,7-87,9) no grupo de TCT haplo-cordão versus 67,8% (IC 95% 60,0-76,5) no grupo de TCT haplo, respectivamente (p=0,013, ver figura).

Para contextualizar, os leitores precisam entender que, ao longo da última década, os transplantes de medula óssea haploidênticos, ou meio compatíveis, são utilizados para a maioria dos transplantes de adultos em pacientes que não têm um doador aparentado compatível (MUD) em um registro de medula óssea. Isso quer dizer que os transplantes haplo substituíram o segmento do mercado de transplantes de adultos que costumava empregar o sangue de cordão umbilical. Nos Estados Unidos, há mais de 8000 transplantes de células-tronco de doadores por ano, com cerca de 25% dos adultos recebendo transplantes haplo². Na China, onde a população é mais de quatro vezes maior do que nos Estados Unidos, há cerca de 5000 transplantes de células-tronco de doadores por ano, e cerca de 50% são transplantes haplo³.

No Instituto de Transplante de Sangue e Medula Óssea da Universidade de Soochow em Suzhou, China, o oncologista Depei Wu, MD, é o líder de uma equipe que vem estudando a eficácia dos transplantes haplo-cordão. Além do pôster apresentado na ASH de 2023, que mostrou resultados para 268 pacientes com leucemia mieloide aguda (LMA), eles publicaram resultados para 112 pacientes com leucemia linfoblástica aguda (B-LLA) em 2022 e 255 pacientes com Anemia Aplástica em 2022¹^,⁴^,⁵. Em todos esses grupos de pacientes, a adição de sangue de cordão ao transplante haplo levou a melhorias estatisticamente significativas na sobrevida geral.

Os transplantes haplo-cordão não são novidade. Lá em 2013, este boletim descreveu um ensaio clínico na Espanha que foi o primeiro a demonstrar que os resultados dos transplantes haplo-cordão eram comparáveis aos transplantes com doador não-aparentado⁶. Esse resultado foi confirmado pelo grupo de Soochow⁷. O protocolo específico utilizado pelo grupo de Soochow para um transplante haplo-cordão é administrar a infusão de células-tronco do sangue de cordão umbilical 8 horas antes da infusão de células-tronco da medula óssea haploidêntica. Seu critério primário para selecionar a unidade de sangue de cordão é uma compatibilidade de HLA com o paciente que seja de 4 em 6 ou superior. Após escolher a melhor compatibilidade de HLA, o segundo critério é selecionar a unidade de maior tamanho disponível. As doses de sangue de cordão que os pacientes receberam em seus estudos haplo-cordão foram tipicamente "pequenas", com uma dose média de 18 milhões de células por kg, o que corresponde a 72% da dose mínima requerida para um transplante de sangue de cordão padrão⁴^,⁵. Portanto, a adoção desse protocolo proporcionaria uma oportunidade de usar as unidades de sangue de cordão doadas menores que estão ociosas no inventário dos bancos públicos⁸.

É muito simplista pensar que todos deveriam começar a utilizar transplantes haplo-cordão com base nesses estudos do grupo de Soochow, mas está claro que seu protocolo merece mais investigação, em mais centros de pesquisa. Em alguns países asiáticos, como China e Índia, é comum que oncologistas combinem enxertos de um doador de medula óssea e de um doador de sangue de cordão ao administrar transplantes de células-tronco. Isso é raro no Ocidente, talvez devido ao alto preço das unidades de sangue de cordão nos bancos públicos do Ocidente⁸. Nos centros de transplante que são capazes de testar esse protocolo, seria útil ter mais estudos prospectivos randomizados de sua eficácia. Existem muitos detalhes da terapia que os oncologistas precisam explorar, como o regime de quimioterapia, a profilaxia contra a doença do enxerto contra o hospedeiro, o papel relativo do doador de medula óssea e do doador de sangue de cordão, e comparações estatísticas de várias medidas de resultado. As respostas a essas perguntas poderiam levar a uma melhor sobrevida e qualidade de vida para os pacientes, além de aumentar a utilização de sangue de cordão doado.

Referências:

1. Zhou B, Chen J, Liu T, Zhang Y, Ye Y, Ding Y, ... Wu D. Poster 1041. Haploidentical Hematopoietic Cell Transplantation Combined with an Unrelated Cord Blood Unit for Adult Acute Myeloid Leukemia Results in Improved Survival Compared to Haploidentical Hematopoietic Cell Transplantation: Results of a Multicenter, Randomized, Phase III Trial. Blood. 2023; 142(S1):1041.
2. Bolon YT, Atshan R, Allbee-Johnson M, Estrada-Merly N, Lee SJ. Current use and outcome of hematopoietic stem cell transplantation: CIBMTR summary slides, 2022. Last updated 2023-08
3. Xu L, Chen H, Chen J, Han M, Huang H, Lai Y, .... Huang  X. The consensus on indications, conditioning regimen, and donor selection of allogeneic hematopoietic cell transplantation for hematological diseases in China—recommendations from the Chinese Society of Hematology. J Haematology & Oncology. 2018; 11:33
4. Zhou B, Xu M, Lu S, Liu Y, Qi L, Liu T, ... Xu Y. Clinical Outcomes of B Cell Acute Lymphoblastic Leukemia Patients Treated with Haploidentical Stem Cells Combined with Umbilical Cord Blood Transplantation. Transpl. and Cellular Therapy 2022; 28:173.e1-173.e6.
5. Lei M, Zhang Y, Jiao W, Li X, Zhou H, Wang Q, ... Wu D. Comparison of Haploidentical Hematopoietic Stem Cell Transplant With or Without Unrelated Cord Blood Infusion in Severe Aplastic Anemia: Outcomes of a Multicenter Study. Frontiers Immunology. 2022; 13:912917
6. Kwon M. Haplo-Cord Transplants. Parent's Guide to Cord Blood Foundation Newsletter Published 2013-03
7. Xu J, Zhao R, Yang L, Gong H, Ma S, Chen J, ... Wu D. Haploidentical stem cells combined with a small dose of umbilical cord blood transplantation exert similar survival outcome of HLA-matched stem cells transplantation in T-cell acute lymphoblastic leukemia. 2020; Bone Marrow Transpl. 55:1197-1199.
8. Verter F. RAND Corporation Report on Public Cord Blood Banking Industry. Parent's Guide to Cord Blood Foundation Newsletter Published 2017-11