Assuntos das Pesquisas Constantes com Transplantes de Sangue do Cordão Umbilical
Resumo dos Assuntos a Seguir
- 1. Será melhor coletar o sangue do cordão umbilical antes ou depois da entrega da placenta?
- 2. Qual o método ótimo para coleta de sangue do cordão umbilical, entre a gravidade ou com seringa?
- 3. Qual a embalagem ótima para o sangue do cordão umbilical, bolsa ou frasco?
- 4. Qual a viabilidade a longo prazo do sangue do cordão umbilical congelado?
- 5. Quanto tempo demora para encontrar um doador de sangue do cordão umbilical?
- 6. Quanto tempo demora para enxertar o sangue do cordão umbilical no transplantado?
- 7. Como se compara a doença enxerto vs. hospedeiro (GVHD) do sangue do cordão umbilical com outras fontes de células tronco?
- 8. O sangue do cordão umbilical possui um efeito enxerto x leucemia?
- 9. Qual a dosagem mínima necessária de células tronco do sangue do cordão umbilical para enxerto de um novo sistema imune?
- 10. O emprego de sangue do cordão umbilical em adultos pode ser aperfeiçoado mediante a expansão in vitro da quantidade de células tronco?
- 11. O emprego de sangue do cordão umbilical em adultos pode ser aperfeiçoado por meio da combinação de unidades múltiplas, não compatíveis, de sangue do cordão umbilical?
- 12. Qual o grau máximo de incompatibilidade paciente-doador (tipos de HLA compatíveis) toleráveis nos transplantes de sangue do cordão umbilical?
- 13. Qual a relação da sobrevida de longo prazo entre transplantados de medula óssea em contraposição aos transplantados com sangue do cordão umbilical?
- 14. Onde há menor risco de transmitir uma disfunção congênita, na medula óssea de um adulto ou no sangue do cordão umbilical de uma criança?
- 15. Existem tipos mais primitivos de células tronco ocultos nas células tronco do sangue, aguardando sua descoberta?
- 16. Pode-se empregar as células tronco do sangue do cordão umbilical na terapia genética?
- 17. Pode-se empregar as células tronco do sangue do cordão umbilical para tratar as doenças do Sistema Nervoso Central?
- 18. Pode-se empregar as células tronco do sangue do cordão umbilical na regeneração dos órgãos?
- 19. Existem charlatães anunciando falsas curas com o sangue do cordão umbilical?
Há também resumos de artigos sobre pesquisas médicas de todas as espécies, encontrados no site de buscas on-line da National Library of Medicine: PubMed .
Resposta: Pergunta difícil.
Exemplo: Um banco que faz a coleta ex utero possui uma
apresentação com transparências do processo de coleta .
Resposta: Os ensaios ensinam que a extração do sangue com uma seringa tende a coletar uma amostragem maior do que simplesmente deixar o sangue pingar, por gravidade, para dentro de uma bolsa.
Não há resposta definitiva:
Resposta: Até o presente a recuperação das células tronco viáveis do sangue do cordão umbilical tem sido acima de 90%, com sangue de 15 anos.
Referências:
Informações básicas:
Teoricamente é possível armazenar células durante milênios, a -196o C,
a temperatura do nitrogênio líquido. Abaixo de -130o C, não existe água líquida nas células.
Logo, as moléculas dissolvidas na água não poderão estar em contato entre elas para provocar uma reação bioquímica.
Ademais, a -196o C não haverá energia termal suficiente de modo a iniciar uma reação bioquímica. A única degradação possível de ocorrer a esta temperatura são as reações provocadas pela radiação de fundo e pelos raios cósmicos.
Calcula-se que sob condições terrestres normais, levaria cerca de 200 anos antes que ocorra boa quantidade de prejuízo em razão destas alterações.
Referências:
Resposta: No mínimo um mês a menos do que para encontrar um doador de medula óssea.
Resposta: No mínimo uma semana a mais do que um enxerto de medula óssea.
Resposta: GVHD é mais brando com o sangue do cordão umbilical do que com a medula óssea.
Resposta: Aparentemente muito pouco, se houver.
Sabe-se que o efeito enxerto x tumor tem correlação com a doença enxerto x hospedeiro (GVHD). Ambas são mediadas pelas células T. Embora o teor das células T no sangue do cordão umbilical seja inferior ao da medula óssea, não é baixo o suficiente para sozinho explicar a menor incidência da GVHD nos transplantados com sangue do cordão umbilical. Aparentemente, os tipos de células T, sua maturidade e atividade também são diferentes. Apresenta-se uma fronteira para as pesquisas constantes.
Resposta: A dosagem ótima é de 20 milhões de células nucleadas por quilo de peso corporal
Resposta: Sim.
Exemplo:
Referência:
Resposta: Sim. Ver próxima pergunta.
Resposta: Aparentemente bem amplo.
Resposta: São semelhantes.
Entre as crianças, as taxas globais de sobrevida são semelhantes nos dois tipos de transplante, porém as causas de morte são diferentes em cada um.
Nos casos de transplantes de sangue do cordão umbilical, a causa de morte mais comum eram as complicações durante a prolongada espera para o enxerto.
Nos casos de transplantes de medula óssea, mais pacientes morreram da doença aguda de enxerto x hospedeiro.
Em que pese o fato de que o sangue do cordão umbilical parece não possuir atividade de enxerto x tumor, os transplantes de sangue do cordão umbilical não foram associados com as taxas mais elevadas de recaídas dos pacientes.
Resposta mais fundamentada:
As células tronco do sangue do cordão umbilical may possuem uma vantagem no comprimento dos telômeros.
Os telômeros são como tampões moleculares que amarram as extremidades dos
cromossomos.
À medida que as células se reproduzem, seus telômeros tornam-se mais curtos. Este processo, literalmente, constitui-se em envelhecimento no nível celular.
Por exemplo, quando
a ovelha Dolly foi clonada a partir de uma célula de seis anos, ela nasceu com os telômeros curtos, como se já tivesse seis aos.
Alguns pesquisadores sugerem que o encurtamento dos telômeros nos transplantes de células tronco hematopoiéticas (por ex: doando a um paciente jovem as células tronco de uma pessoa velha) torna-se um mecanismo em potencial para o enxerto tardio.
Outra resposta mais fundamentada:
O sangue do cordão umbilical é mais eficaz para repovoar o "reservatório" das células tronco.
Embora saiba-se bem que o sangue do cordão umbilical demora mais que a medula óssea para enxertar após o transplante, um ensaio recente indica que a longo prazo (após um ano) o sangue do cordão umbilical é mais eficaz quando se trata de repovoar o reservatório corporal com as células tronco.
Aparentemente, as células tronco no sangue do cordão umbilical tendem mais a se multiplicarem, ao invés de se transformarem em células sangüíneas mais evoluídas.
Isto significa também que a "expansão" na quantidade de células tronco nos transplantes não irá acelerar o enxerto; será mais importante que as mesmas se diferenciem mais cedo.
Resposta: Difícil dizer
Atualmente, mais e mais doenças são identificadas como de fundamento genético. Soube-se sempre que algumas doenças são transmitidas através da herança recessiva, porém reconhece-se atualmente que algumas mutações genéticas proporcionam a pré disposição para a doença.
Por exemplo, a
"Philadelphia chromosome (translocation)" está associada à pré disposição da leucemia.
Grande parte destas disfunções herdadas não se manifestam até a fase adulta. Ademais, as próprias drogas empregadas no tratamento de câncer no paciente de transplante poderá provocar um estado maligno nas células doadoras pré dispostas.
Por um lado, quanto mais velho o doador das células tronco, mais confiável será o histórico clínico imaculado do doador, com a ausência de mutações herdadas.
Por outro lado, quanto mais velho o doador, maior a probabilidade de as células do mesmo terem uma mutação inerente.
Logo, não está claro quais doadores serão melhores: jovens ou velhos.
É possível examinar as células do doador quanto às mutações herdadas, estas constantes em cada célula. Porém, com as centenas de mutações conhecidas, apenas uma quantidade restrita poderá ser identificada mediante um volume razoável de sangue.
Resposta: Provavelmente
Resposta: Sim.
Tradicionalmente os portadores de disfunções graves hereditárias do sistema imunológico receberam transplantes de células tronco para substituir o gene defeituoso. Trata-se de consertar a transmissão do carro ao substituir o automóvel inteiro.
Ademais, desde que a disfunção do paciente tem como ser resolvida, há novos problemas clínicos ligados a um transplante, os quais não se coadunam com perfeição.
A mais sofisticada abordagem será transplantar as células tronco do próprio paciente depois de as mesmas serem manipuladas geneticamente de modo a reparar um gene defeituoso. O processo envolve um vírus. O próprio sangue do cordão umbilical do paciente torna-se uma fonte ideal de células tronco compatíveis.
Exemplo:
Referências:
Pode-se induzir as células tronco do sangue do cordão umbilical, em laboratório, a se transformarem em células nervosas. Ao se transplantar células neurais derivadas de células tronco em camundongos de laboratório, demonstrou-se que as células sobrevivem e funcionam.
Espera-se que, com o tempo, haverá procedimentos específicos para a infusão de sangue do cordão umbilical em seres humanos, para transformar as células tronco em células nervosas, fazendo com que estas funcionem no corpo e resolvam o problema do paciente.
Disfunções do Sistema Nervoso Central (SNC) passível de tratamento com células tronco:
Relatório de Pesquisa: Esclerose Múltipla
Os transplantes de células tronco como terapia para a Esclerose Múltipla estão há três anos na fase de ensaios clínicos, Os referidos ensaios empregam células tronco autólogas do próprio paciente ao invés de sangue do cordão umbilical. Parece que os transplantes reduziram a progressão da doença em alguns pacientes. Porém, o próprio transplante implica em risco ponderável de morte, em torno de 10%, sendo então realizado apenas em pacientes em estado grave de Esclerose Múltipla e que não reagiam a outros tratamentos.
Referências:
Relatório de Pesquisa: Esclerose Amiotrófica Lateral (EAL; ou "A Doença de Lou
Gehrig")
Acham-se em fase de ensaios clínicos os transplantes de sangue do cordão umbilical como terapia para a Esclerose Amiotrófica Lateral.
Para obter maiores informações, entrar em contato com
Muscular Dystrophy Association .
Relatório de Pesquisa: Leucodistrofias
A categoria de males denominada de
leucodistrofias é hereditária e progressiva, e inutiliza a matéria branca do sistema nervoso. Nas leucodistrofias as células que enfeixam os nervos desenvolvem-se de modo imperfeito, o que permite a desintegração das mesmas.
Embora com sintomas semelhantes, as leucodistrofias distinguem-se das
disfunções de armazenamento ,
tal como o Tay-Sachs, no qual as células sofrem danos em decorrência do acúmulo de dejetos.
Os hospitais associados ao
NY Blood Center realizaram pelo menos 18 transplantes de sangue do cordão umbilical em casos de leucodistrofias. Os resultados não foram divulgados.
Referências a Pesquisas de Laboratório:
Resposta Possível: Cardiomioplastia Celular
Trata-se de um recentíssimo campo da medicina, no qual utiliza-se o transplante de células tronco para recuperar ou regenerar o músculo cardíaco prejudicado. Os ensaios com animais demonstraram que as células tronco da medula óssea sobrevivem no miocárdio necrosado, inclusive melhorando a contratilidade. Em fins de 2002 esta técnica ingressou na fase I dos ensaios clínicos com humanos.
Durante os ensaios as células tronco são injetadas no perímetro do músculo necrosado, ou através de monitoramento por imagens ou durante uma cirurgia cardíaca. Para a maioria dos ensaios foram coletadas as células tronco da medula óssea, embora as células tronco sangüíneas foram também coletadas mediante a aferese da circulação sangüínea. Por vezes injeta-se a medula óssea em seu estado, e em outras ela é filtrada de modo a aumentar o percentual de células tronco. Até o presente foram tentadas abordagens diversificadas, visto que este campo encontra-se ainda em seus primórdios.
Nenhum destes ensaios utilizaram as células tronco do sangue do cordão umbilical, já que empregam as células tronco autólogas retiradas do corpo do paciente adulto, e os adultos de hoje não armazenaram seu sangue do cordão umbilical ao nascerem.
Observar também que não é necessária a aprovação prévia pela FDA para as experiências que utilizem as próprias células do paciente, embora exigível nas experiências com doações de sangue do cordão umbilical, realizadas em humanos.
Referências:
Resposta: SIM
Exemplos:
Dizem que no que tange o volume da amostragem e contagem de células,
não há "vantagem em nenhum dos métodos".
Preferem a coleta in útero nos partos cesarianos
"Comparative study of different procedures for the collection
and banking of umbilical cord blood."
Estes autores recomendam extrair todo o sangue com solução salina, um método mais agressivo do que simplesmente extrair o sangue, e ainda não costumeiro
(Na verdade, todas análises de viabilidade do sangue do cordão umbilical foram realizadas com amostragens de Células Mononucleares separadas e não com o sangue integral.)
Kobylka, P. e outros. 1998, Transplantation, 65(9):1275-1278.
Mugishima, H. e outros. 1999, Bone Marrow Transplant, 23(4):395-396.
Broxmeyer, H. E. e outros.. 2003 pnas.0237086100
Mazur P. 1988, Ann NY Acad Sci. 541:514-31.
"Stopping biological time. The freezing of living cells"
Mazur P. 1984, Am J Physiol. 1984 setembro;247(3 Pt 1):C125-42
"Freezing of living cells: mechanisms and implications."
O prazo médio para escolha de uma unidade de sangue do cordão umbilical é de 13,5 dias (variação, 2-387), em comparação com o prazo médio de 49 dias para aprovar um doador que não seja parente, de medula óssea (variação, 32-293), em um resumo de 171 buscas de doadores durante um ano na University of Minnesota. O "prazo complementar de demora para identificar um doador de medula óssea deveu-se principalmente à variação com mais um intervalo de 30 dias, 10-101 dias) necessário para aprovar o doador".
Referência:
Barker, JN e outros. (2002)
Biology of Blood & Marrow Transplantation vol. 8(edição 5):257-260
Os prazos médios de enxerto para medula óssea e sangue do cordão umbilical são, de maneira típica, de 18 e 26 dias.
Referências:
Rocha, V. e outros. (2000) NEJM 342:1846-54
Wadlow & Porter (2002) Biology of Blood & Marrow Transplantation
vol. 8(edição 12):637-647
Em um ensaio no qual todos os pacientes receberam um transplante de HLA compatível de um irmão, com os resultados monitorados por idade, o risco relativo de sangue do cordão umbilical x medula óssea era de 0,41 para a GVHD aguda e de 0,35 para GVHD crônica.
Referência: Rocha, V. e outros. NEJM
2000;342:1846-54
Referências:
Wadlow & Porter (2002) Biology of Blood & Marrow Transplantation
vol.8(edição 12):637-647
Isto eqüivale a perguntar qual o tamanho máximo de paciente passível de transplante com uma única coleção de sangue do cordão umbilical.
"os pacientes que receberam até 10 milhões de células nucleadas por quilo tinham uma probabilidade de morte de 75%, enquanto que os transplantados com um mínimo de 30 milhões de células nucleadas por quilo tinham 30% de probabilidade de morte."
Referência: Editorial por Gluckman, E. NEJM 2001;344:1860
Diversas empresas de biotecnologia estão desenvolvendo técnicas de rápido crescimento das células tronco em ambiente de laboratório. Tais métodos estão em vias de aplicação em ensaios clínicos.
Blood & Marrow Transplant Newsletter edição no. 51 noticia sobre o primeiro adulto a sobreviver a um transplante de sangue do cordão umbilical com células tronco expandidas.
Publicado por Pecora e outros. 2000
Bone Marrow Transplantation 25:797-799.
Shpall, EJ e outros. (2002)
Biology of Blood & Marrow Transplantation vol.8:368-376
"Transplantation of Ex Vivo Expanded Cord Blood"
Relatos de um ensaio clínico realizado na Univ. of Colorado com
25 adultos e 12 crianças com diagnósticos de alto risco.
Exemplos:
Referência: NEJM 2001;344:1870
Referência:
Cord blood transplants: Making do with less por M.D. John Wingard
Referência:
O jornal The Guardian 9/7/2002
Referência:
Wadlow & Porter (2002) Biology of Blood & Marrow Transplantation
vol.8(edição 12):637-647
Referências:
Awaya, N. e outros. (2002) Biology of Blood & Marrow Transplantation
vol.8(edição 11):597-600
Referências:
Francesco Frassoni e outros. 2003 Blood First Edition Paper:
Pré publicação on-line 10/4/2003 DOI 10.1182/blood-2003-03-0720
Referências:
McMilin, K., 4/1/2002 Transfusion vol.42(edição 4):495
Exemplos:
"First Identification of Purified Blood Stem Cells as a Source of
Mature Liver Cells; Publicado em Nature Medicine
Catherine Verfaillie da Univ. Minnesota Medical School,. e sua equipe
extraíram "células adultas progenitoras e multipotentes" a partir da medula óssea adulta, passíveis de se transformarem em todo tipo de tecido do corpo, tal qual as células tronco de embriões.
A Medscape relata em uma palestra de revisão realizada pela Dra. Catherine Verfaille na 44a Assembléia Anual da Society of Hematology. Podem as células tronco adultas concorrer com as células tronco de embriões nas categorias de Plasticidade, poder de Clonagem e Reprogramação?
Os transplantes do sangue do cordão umbilical geneticamente manipulado foram bem sucedidos na cura de algumas formas da "bubble boy syndrome", ou
SCID .
No início os resultados do SCID foram trombeteados como sendo a primeira iniciativa bem sucedida da terapia genética. Infelizmente, o referido ensaio clínico foi interrompido em 2003 quando duas das crianças contraíram leucemia. Atualmente não está claro se o mal foi provocado pelo processo de inserção dos genes, ou se os pacientes com SCID tinham maior predisposição para a leucemia do que a população em geral.
Parkman R e outros. 2000, Annual Rev Med 51:33-47 (ADA-SCID)
Salima Hacein-Bey-Abina e outros. 2002,
NEJM 346:1185-1193 (X-linked SCID)
Sara M. Mariani 2003, Highlights of the 2003 meeting of the
American Association
of Immunologists, relatado por
Medscape 6/3/03
No entanto, o salto de nossa posição atual até aquela meta é bastante longo.
Os ensaios clínicos que atualmente recrutam pacientes nos Estados Unidos são encontrados mediante busca no site
ClinicalTrials.gov
Divulgação Noticiosa 4/16/2002 da Assembléia Anual da American Academy of Neurology.
Nash RA e outros. 22/5/2003 Blood
Uma equipe conduzida por George Kraft do Fred Hutchinson Cancer Research
Center, Seattle, WA, tentou transplantes autólogos de células tronco em 26 pacientes com Esclerose Múltipla, com acompanhamento durante três anos.
Fassas A e outros. 8/2002, J Neurol. 249(8):1088-97
Pesquisadores na Itália e na Grécia realizaram uma análise retrospectiva de transplantes de células tronco em 85 pacientes com Esclerose Múltipla.
Cairns, K, & Finklestein, SP 2003: Phys. Med. Rehabil Clin N Am 14(1
Suppl):S135-S142
"Os fatores de crescimento e as células tronco no tratamento de recuperação de derrames."
Savitz SL, Malhotra S, Gupta, G, & Rosenbaum DM 2003: J Cardiovasc Nurs
18(1):57-61
"Os transplantes de células são promissores na recuperação de derrames."
Sanchez-Ramos, JR 2002: J Neurosci Res 69(6):880-893
"As células neurais derivadas da medula óssea de adultos e de sangue do cordão umbilical."
Zigova, T. e outros. 2002: Cell Transplant 11(3):265-274
"As células do sangue do cordão umbilical humano expressam antígenos neurais após transplante no cérebro em desenvolvimento dos camundongos."
Bicknese, AR e outros. 2002: Cell Transplant 11(3):261-264
" Pode-se induzir as células do sangue do cordão umbilical humano a expressar marcadores de neurônios e glia."
Stamm, C. et al. (1/4/2003) The Lancet 361:45-46
Tse, H.-F. et al. (1/4/2003) The Lancet 361:47-49
Thomas B. Okarma, PhD, MD, da
Geron Corporation em Menlo Park,
Califórnia.
Apresentado no AST Seventh Annual Winter Symposium 13-16 de fevereiro de 2003;
Naples, Flórida
" Approaches to the Replacement of Organ Function "
Quase todos os bancos particulares de sangue do cordão umbilical recomendam que o mesmo poderá ser utilizado para tratar câncer em crianças. Isto é flagrantemente falso. Enquanto que os cânceres em adultos decorrem das mutações celulares, os cânceres em crianças parecem surgir de anormalidades congênitas.
Os pareceres clínicos predominantes estabelecem que as crianças portadoras de câncer deverão receber transplantes alogênicos, e não autólogos, de células tronco.
Referências:
Rastreando a leucemia até o nascimento
Rowley, Janet D. 1998 Nature Medicine vol.4, edição 2, p.150-151
Destaques da Assembléia Anual de 2003, da American Association
for Cancer Research
"O câncer é a mais comum doença genética: 1 em cada 3 pessoas no mundo ocidental contrai câncer, 1 em cada 5 morre em decorrência da doença."
Mariani, SM, Editor Adjunto, Medscape General Medicine 5(3), 2003
O Dr. Dinesh Garg conseguiu fama nos Estados Unidos ao fundar um banco particular de sangue do cordão umbilical, LifeCord USA, o qual nada mais era que uma relação de mala direta sem um laboratório.
(Nenhuma relação com outros bancos de nome "Lifecord" em Gainesville, FL, Graz,
Áustria, e na Coréia.)
Desmascarado, ele evadiu-se do país em direção à Índia, onde o
Times of India noticiou que o Dr. Garg "curou" portadores do mal de Parkinson com transplantes de sangue do cordão umbilical.
A notícia alega que as células do cérebro "originadas pela modificação de células tronco rejeitadas e encontradas no sangue do cordão umbilical", foram injetadas no fluído cerebro-espinhal, mantendo-se resfriado o cérebro e a espinha.
As notícias da Índia foram repetidas sem críticas pela mídia norte-americana.
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